Une bactérie découverte dans l’intestin d’une grenouille élimine 100 % des tumeurs cancéreuses chez la souris avec une seule injection

La réponse au cancer dormait peut-être dans l’intestin d’une grenouille

Il y a des découvertes scientifiques qui naissent d’une observation en apparence anodine, presque naïve. Celle-ci en fait partie. Des chercheurs japonais se sont posé une question simple, mais que personne n’avait vraiment pris au sérieux avant eux : pourquoi les grenouilles, les tritons et les lézards, des animaux qui vivent dans des environnements grouillants de pathogènes, soumis à un stress cellulaire constant, développent-ils si rarement des tumeurs spontanées ?

Cette question, en apparence naturaliste, vient de déboucher sur l’une des découvertes les plus spectaculaires en cancérologie expérimentale de ces derniers mois. Une équipe du Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST), dirigée par le professeur Eijiro Miyako, a identifié une bactérie, isolée dans l’intestin d’une grenouille des arbres japonaise, capable d’éliminer entièrement des tumeurs cancéreuses colorectales chez des souris, avec une seule injection sans toxicité mesurable, sans rechute, même lorsque les chercheurs ont délibérément réintroduit des cellules cancéreuses chez les animaux guéris.

L’étude a été publiée dans la revue scientifique Gut Microbes, sous le titre « Discovery and characterization of antitumor gut microbiota from amphibians and reptiles ». Décortiquons ensemble ce que cette découverte signifie réellement et surtout, ce qu’elle ne signifie pas encore.

Le point de départ : pourquoi chercher des remèdes anticancéreux chez les amphibiens ?

Une intuition biologique fondée sur l’observation

L’idée derrière cette recherche part d’une logique évolutive assez élégante. Les amphibiens et les reptiles (grenouilles, tritons, lézards) traversent, au cours de leur existence, des épreuves physiologiques considérables : métamorphoses complètes, régénération de membres perdus, exposition permanente à des environnements riches en micro-organismes potentiellement pathogènes. Et pourtant, ces animaux développent étonnamment peu de cancers spontanés, comparativement à ce que l’on pourrait attendre compte tenu de ce stress cellulaire constant.

L’équipe de recherche a émis l’hypothèse que cette résistance ne provenait peut-être pas uniquement de la biologie propre de ces animaux, mais également des micro-organismes qui vivent en eux, en particulier leur microbiote intestinal. Autrement dit : et si certaines bactéries qui cohabitent naturellement avec ces animaux jouaient un rôle actif dans cette protection anticancéreuse ?

Une approche différente de celle habituellement explorée

Il faut souligner ici un point méthodologique important, qui distingue cette étude de la plupart des recherches menées jusqu’ici sur le lien entre microbiote et cancer. La majorité des approches existantes se concentrent sur des méthodes indirectes : moduler l’ensemble du microbiome d’un patient, ou réaliser des transplantations fécales pour rééquilibrer une flore intestinale déficiente.

L’équipe de Miyako a adopté une stratégie radicalement différente : isoler, cultiver, puis administrer directement par voie intraveineuse une souche bactérienne unique, pour qu’elle attaque directement la tumeur, une approche qui s’apparente davantage à un médicament vivant ciblé qu’à un simple rééquilibrage de flore intestinale.

La méthode : cribler 45 bactéries pour n’en retenir qu’une seule championne

Trois animaux, quarante-cinq candidats bactériens

Les chercheurs ont commencé par isoler un total de 45 souches bactériennes distinctes, prélevées dans l’intestin de trois espèces différentes :

• La grenouille des arbres japonaise (Dryophytes japonicus, parfois désignée sous son ancien nom Hyla japonica).
• Le triton à ventre de feu du Japon (Cynops pyrrhogaster).
• Le lézard herbe du Japon (Takydromus tachydromoides).

Chaque souche a ensuite été identifiée précisément grâce à une technique de séquençage du gène ribosomique 16S, une méthode de référence en microbiologie qui permet d’identifier une espèce bactérienne avec une grande fiabilité, en comparant sa séquence génétique à d’immenses bases de données de référence internationales (via l’outil BLAST du NCBI, la base de données génétique américaine).

Neuf finalistes, une bactérie championne

Sur ces 45 candidats, neuf souches ont démontré un effet antitumoral mesurable lors des tests en laboratoire sur des souris porteuses de tumeurs colorectales. Voici la liste complète de ces neuf finalistes, telle que documentée dans la publication scientifique : Priestia aryabhattai, Rhodococcus qingshengii, Ewingella americana, Citrobacter portucalensis, Chryseobacterium gambrini, Enterobacter ludwigii, Rathayibacter oskolensis, Microbacterium oxydans, et Arthrobacter humicola.

Parmi ces neuf souches, une seule s’est distinguée de façon spectaculaire : Ewingella americana, isolée précisément dans l’intestin de la grenouille des arbres japonaise, a obtenu un taux de réponse complète de 100 % chez les souris traitées, c’est-à-dire une élimination totale des tumeurs colorectales, sans exception, chez l’ensemble des animaux ayant reçu l’injection.

Comment cette bactérie détruit-elle les tumeurs ? Le double mécanisme d’action

C’est probablement la partie la plus fascinante de cette découverte : les chercheurs n’ont pas seulement observé un effet spectaculaire, ils ont également identifié précisément comment cette bactérie parvient à un tel résultat.

Un « missile bactérien » qui cible spécifiquement l’environnement tumoral

Pour comprendre le premier mécanisme à l’œuvre, il faut connaître une caractéristique biologique propre aux tumeurs solides : elles se développent souvent dans un environnement pauvre en oxygène (on parle d’hypoxie tumorale), une conséquence de leur croissance rapide et désorganisée, qui dépasse fréquemment la capacité des vaisseaux sanguins environnants à les approvisionner correctement en oxygène.

Ewingella americana appartient à une catégorie de bactéries appelées anaérobies facultatives, c’est-à-dire des micro-organismes capables de survivre et de proliférer aussi bien en présence qu’en l’absence d’oxygène. Cette particularité lui confère une affinité naturelle pour l’environnement pauvre en oxygène qui caractérise l’intérieur des tumeurs solides.

Le résultat de cette affinité est saisissant : en seulement 24 heures après l’injection, la population bactérienne à l’intérieur de la tumeur a été multipliée par environ 3 000. Autrement dit, la bactérie se comporte littéralement comme un missile à tête chercheuse, se concentrant massivement et presque exclusivement dans la zone tumorale, sans jamais coloniser les organes sains environnants.

L’action directe : des toxines qui tuent les cellules cancéreuses

Une fois solidement implantée dans son environnement de prédilection, la bactérie sécrète des toxines directement à l’intérieur de la masse tumorale, provoquant une destruction directe des cellules cancéreuses, un mécanisme d’action cytotoxique classique en microbiologie, mais ici déployé avec une précision remarquable, puisque limité à la seule zone tumorale.

L’action indirecte, tout aussi cruciale : le réveil du système immunitaire

Mais l’action directe de la bactérie ne constitue que la première moitié de l’histoire. Sa présence massive au sein de la tumeur déclenche également une réaction immunitaire puissante de la part de l’organisme hôte. Les chercheurs ont observé un afflux considérable de cellules immunitaires directement au sein de la masse tumorale, notamment :

• Des neutrophiles, des globules blancs qui font partie de la première ligne de défense immunitaire de l’organisme.
• Des lymphocytes T, des cellules immunitaires spécialisées capables de reconnaître et de détruire spécifiquement des cellules anormales.
• Des lymphocytes B, impliqués notamment dans la production d’anticorps.

Cette invasion bactérienne massive agit, en quelque sorte, comme un signal d’alarme qui réveille brutalement le système immunitaire de l’animal, l’incitant à attaquer à son tour la tumeur, un phénomène accompagné d’une augmentation significative des molécules de signalisation inflammatoire dans la zone concernée.

Le résumé scientifique du mécanisme, dans les mots des chercheurs

Les auteurs de l’étude résument ce double mécanisme avec une précision toute scientifique dans leur publication : « Ewingella americana fonctionne à travers un mécanisme à double action : destruction directe des cellules tumorales et activation robuste de l’immunité de l’hôte, conduisant à une attaque renforcée de la tumeur médiée par les lymphocytes T, les neutrophiles et les lymphocytes B. »

C’est cette combinaison (attaque bactérienne directe et mobilisation immunitaire massive) qui explique l’efficacité exceptionnelle observée dans cette étude.

Des résultats qui surpassent les traitements de référence actuels

C’est l’un des aspects les plus frappants de cette découverte : dans le cadre d’essais comparatifs directs, Ewingella americana n’a pas simplement montré une efficacité intéressante, elle a surpassé les traitements standards actuellement utilisés en oncologie.

Une comparaison directe avec la chimiothérapie et l’immunothérapie

Les chercheurs ont comparé les résultats obtenus avec la bactérie à deux traitements de référence :

• La doxorubicine liposomale, une chimiothérapie couramment utilisée dans le traitement de plusieurs types de cancers.
• Un anticorps anti-PD-L1, une molécule d’immunothérapie appartenant à la classe des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (checkpoint inhibitors), une famille de traitements qui a révolutionné l’oncologie moderne ces quinze dernières années.

Dans les deux cas, une seule dose intraveineuse d’Ewingella americana a démontré une régression tumorale significativement supérieure à celle obtenue avec ces traitements de référence, un résultat suffisamment remarquable pour justifier, à lui seul, l’attention considérable que cette étude a suscitée dans la communauté scientifique internationale.

Le test ultime : la mémoire immunitaire contre le cancer

Réintroduire le cancer chez des animaux guéris

C’est probablement l’élément le plus spectaculaire de toute cette étude, et celui qui suscite le plus d’enthousiasme prudent chez les spécialistes du domaine. Une fois les souris complètement guéries, c’est-à-dire une fois leurs tumeurs entièrement éliminées grâce au traitement bactérien, les chercheurs ont délibérément réintroduit des cellules cancéreuses chez ces mêmes animaux, pour observer ce qui allait se produire.

Résultat : aucune nouvelle tumeur ne s’est développée. Les souris précédemment traitées se sont montrées capables de résister spontanément à cette seconde exposition au cancer, sans recevoir la moindre dose supplémentaire de traitement.

Ce que cela suggère sur le plan immunologique

Ce phénomène, s’il se confirme dans des études ultérieures plus poussées, suggérerait que le traitement par Ewingella americana ne se contente pas d’éliminer une tumeur existante, il pourrait également générer une véritable mémoire immunitaire anticancéreuse durable, comparable, dans son principe, à celle que développe le système immunitaire après une infection ou une vaccination. C’est un signal potentiellement très encourageant, bien que les chercheurs restent naturellement prudents avant de tirer des conclusions définitives à partir de ce seul type d’observation chez la souris.

Le profil de sécurité : une innocuité qui a surpris les chercheurs eux-mêmes

Introduire délibérément une bactérie vivante dans la circulation sanguine d’un organisme est, a priori, une démarche qui devrait susciter une inquiétude légitime sur le plan de la sécurité. C’est pourtant l’un des aspects les plus rassurants de cette étude.

Une élimination rapide et une absence totale de colonisation des organes sains

Malgré sa puissance d’action remarquable contre les tumeurs, Ewingella americana a démontré une marge de sécurité élevée dans l’ensemble des tests réalisés. L’organisme des souris traitées a rapidement éliminé la bactérie de la circulation sanguine, dans un délai d’environ 24 heures après l’injection.

Plus rassurant encore : la bactérie n’a jamais colonisé les organes sains des animaux traités : ni le foie, ni les poumons, ni les reins n’ont montré de trace de prolifération bactérienne significative, contrairement à ce qui aurait pu être craint avec une bactérie potentiellement pathogène introduite directement dans le sang.

Une observation prolongée qui confirme l’absence de toxicité

Les souris traitées n’ont présenté que des signes d’inflammation légère et temporaire, sans manifester la moindre toxicité systémique détectable au cours d’une période d’observation prolongée de 60 jours, soit deux mois complets de suivi post-traitement, une durée suffisamment longue pour détecter d’éventuels effets secondaires différés qui n’auraient pas été visibles immédiatement après l’injection.

Le professeur Eijiro Miyako et les perspectives de recherche à venir

Un chercheur reconnu dans le domaine des thérapies innovantes

Le professeur Eijiro Miyako, qui a dirigé cette étude au sein du JAIST, est une figure reconnue dans le domaine de la recherche sur les approches thérapeutiques innovantes en oncologie. L’équipe de recherche associée à cette publication compte également, parmi ses co-auteurs, Seigo Iwata, Nagi Yamashita, Kensuke Asukabe et Matomo Sakari.

Cette recherche a bénéficié de plusieurs financements institutionnels japonais de premier plan, notamment de la Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) et de la Japan Science and Technology Agency (JST), dans le cadre de programmes dédiés à la recherche scientifique de pointe et à la création d’écosystèmes de start-ups innovantes.

Les prochaines cibles envisagées par l’équipe

Fort de ces résultats extrêmement encourageants sur le cancer colorectal, l’équipe du JAIST prévoit désormais d’étendre ses recherches à d’autres types de cancers particulièrement redoutés en oncologie clinique, notamment :

• Le cancer du sein.
• Le cancer du pancréas : l’un des cancers les plus difficiles à traiter efficacement à ce jour, en raison de son diagnostic souvent tardif et de sa résistance fréquente aux traitements existants.
• Le cancer de la peau (mélanome).

Cette extension à d’autres types tumoraux sera déterminante pour évaluer si le mécanisme d’action observé sur le cancer colorectal, l’affinité pour l’environnement hypoxique de la tumeur, combinée à l’activation immunitaire, se généralise efficacement à d’autres contextes tumoraux, ou s’il reste spécifiquement adapté aux particularités biologiques du cancer colorectal.

Les limites essentielles à garder à l’esprit

Comme pour toute découverte préclinique prometteuse, une bonne dose de prudence scientifique s’impose avant de céder à un enthousiasme démesuré.

Une étude menée exclusivement sur des souris

Il est absolument essentiel de rappeler que l’intégralité de ces résultats a été obtenue sur des modèles murins, c’est-à-dire des souris de laboratoire génétiquement modifiées pour développer des tumeurs colorectales spécifiques. L’histoire de la recherche en oncologie est malheureusement riche en traitements qui se sont révélés spectaculairement efficaces chez la souris, avant de décevoir, parfois complètement, lors des essais cliniques chez l’être humain, en raison des différences biologiques substantielles entre les deux espèces.

Le chemin encore très long vers un éventuel traitement humain

Avant qu’un traitement de ce type puisse un jour être envisagé pour des patients humains, de nombreuses étapes réglementaires et scientifiques restent à franchir : des études précliniques complémentaires sur d’autres modèles animaux, une caractérisation encore plus fine du mécanisme d’action et des éventuels effets secondaires à plus long terme, puis, si ces étapes sont concluantes, plusieurs phases d’essais cliniques successifs chez l’humain, un processus qui s’étale généralement, dans le meilleur des cas, sur une dizaine d’années, et qui échoue dans la grande majorité des cas avant même d’atteindre le marché.

Une question de fond qui reste à explorer : pourquoi cette sélectivité ?

Si le mécanisme d’affinité pour l’environnement hypoxique tumoral est aujourd’hui bien documenté, certaines questions plus fines restent encore à approfondir notamment la compréhension précise des facteurs moléculaires qui permettent à cette bactérie de distinguer aussi nettement une tumeur d’un tissu sain, ainsi que la caractérisation exacte des toxines qu’elle sécrète et de leur mode d’action au niveau cellulaire.

Une piste qui s’inscrit dans un champ de recherche en pleine expansion : la bactériothérapie du cancer

Cette découverte n’est pas totalement isolée dans le paysage scientifique actuel. Elle s’inscrit dans un domaine de recherche en plein essor, parfois désigné sous le terme de bactériothérapie oncologique, l’utilisation de bactéries vivantes, spécifiquement sélectionnées ou modifiées, comme agents thérapeutiques contre le cancer.

Cette approche n’est d’ailleurs pas entièrement nouvelle dans l’histoire de la médecine : dès la fin du XIXe siècle, le chirurgien américain William Coley avait observé qu’injecter certaines bactéries à des patients cancéreux pouvait, dans certains cas, provoquer une régression tumorale, un phénomène resté longtemps inexpliqué et largement délaissé par la médecine conventionnelle avec l’avènement de la chimiothérapie moderne, avant de connaître un regain d’intérêt scientifique ces dernières années, à la lumière des progrès en immunologie et en microbiologie moléculaire.

Ce que cette nouvelle étude japonaise apporte de véritablement novateur, c’est la rigueur méthodologique avec laquelle elle a identifié, caractérisé et validé une souche bactérienne spécifique, issue d’un règne animal jusqu’ici largement inexploité pour ce type de recherche, les amphibiens et les reptiles, plutôt que de s’appuyer sur des bactéries déjà connues et étudiées de longue date.

Le règne animal recèle-t-il encore d’autres remèdes insoupçonnés ?

Les chercheurs n’ont pas commencé par une molécule de synthèse conçue en laboratoire, ni par un criblage informatique de millions de composés chimiques hypothétiques. Ils sont partis d’une observation naturaliste simple : pourquoi les grenouilles développent-elles si rarement des cancers spontanés ? pour remonter méthodiquement jusqu’à l’identification précise d’un mécanisme thérapeutique d’une redoutable efficacité.

Cette approche illustre, à mon sens, une réalité que la recherche biomédicale contemporaine redécouvre régulièrement : des millions d’années d’évolution ont probablement déjà résolu, quelque part dans le règne animal ou végétal, un nombre considérable de problèmes biologiques que l’humanité cherche aujourd’hui à résoudre par la chimie de synthèse ou l’ingénierie génétique. La pénicilline provenait d’un champignon. De nombreux médicaments anticancéreux actuels dérivent de molécules initialement identifiées dans des plantes ou des organismes marins. Cette nouvelle découverte, issue de l’intestin d’une grenouille des arbres japonaise, s’inscrit dans cette même tradition de bio-prospection scientifique. L’idée que la nature demeure, encore aujourd’hui, l’un des plus riches laboratoires de recherche et développement pharmaceutique jamais constitués.

Ce qui me semble particulièrement remarquable dans cette étude spécifique, c’est la combinaison de deux qualités qu’on trouve rarement réunies dans une seule et même découverte préclinique : une efficacité spectaculaire (100 % de réponse complète, supériorité face aux traitements de référence) et un profil de sécurité rassurant (élimination rapide, absence de colonisation des organes sains, aucune toxicité détectée sur deux mois de suivi). C’est précisément cette combinaison, plus rare qu’on ne le pense en recherche oncologique, qui explique l’enthousiasme suscité par cette publication dans la communauté scientifique.

Il faut cependant résister à la tentation de crier trop vite au traitement miracle. L’histoire de l’oncologie expérimentale regorge de découvertes précliniques extraordinairement prometteuses chez la souris, qui n’ont jamais trouvé de traduction clinique satisfaisante chez l’humain, les différences physiologiques entre les deux espèces, notamment en matière de réponse immunitaire, restent considérables. La vraie question, celle qui déterminera si cette découverte marque un tournant réel en oncologie ou restera une curiosité scientifique fascinante mais sans application clinique, se jouera dans les années à venir, à mesure que l’équipe du professeur Miyako étendra ses recherches à d’autres types de cancers, et espérons-le, vers les premières étapes d’une éventuelle translation clinique.

Source : Gut Microbes